ICH-Q3D(R2) Analyse von Element- verunreinigungen

Elementverunreinigungen gemäss ICH Q3D(R2) sowie USP<232> und USP<233> vom unabhängigen, zertifizierten und akkreditierten Analytiklabor.
Suchen
Generic filters
Exact matches only
Filter by Custom Post Type
Inhaltsübersicht

Was ist die - ICH Q3D(R2)

ICH Q3D(R2) ist eine Qualitätsrichtlinie für die Kontrolle von elementaren Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln und legt die zulässige tägliche Exposition (PDE) für 24 elementare Verunreinigungen (EIs) für Arzneimittel fest, die auf oralem, parenteralem und inhalativem Weg verabreicht werden. Darüber hinaus enthält ICH Q3D(R2) eine Anleitung zur Ermittlung eines zulässigen Wertes für EI bei Arzneimitteln, die über andere Verabreichungswege verabreicht werden.

ICH Q3D(R2) vs USP<232> / USP<233>

Kurz gesagt ist die ICH Q3D Guideline in etwa das europäische Pendant zur amerikanischen USP<232> / <233>.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) veröffentlicht wissenschaftliche Leitlinien für Humanarzneimittel, die vom Internationalen Rat (Council) für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an die Registrierung von Humanarzneimitteln (ICH) harmonisiert sind.
Die Richtlinie publiziert von der ICH ist in diesem PDF, die Implementierungsstrategie publiziert von der EMA in diesem PDF.

Dem gegenüber steht in den USA die USP, die U.S. Pharmacopeia, also das amerikanische Arzneibuch. 

Die Richtlinien zu Element-Verunreinigungen beschreibt die USP in der USP<232> sowie der USP<233>. Die Grenzwerte sind beschrieben in der USP<232> in diesem PDF, das Verfahren in der USP<233> in diesem PDF. Die wichtigsten Fragen zur USP<232> und <233> sind in diesem PDF.

Neuerungen in der ICH Q3D(R2) Richtlinie

Die aktuelle ICH Q3D(R2)-Richtlinie erreichte im September 2022 «Step 5 implemented» und beinhaltete im wesentlichen folgende Punkte:

  • Korrektur der PDEs für Gold, Silber und Nickel
  • Korrektur der Gold- und Silbermonographien
  • Ergänzung der Grenzwerte für elementare Verunreinigungen auf dem kutanen und transkutanen Weg.

(direkt zu den Limits runter springen)

Die ICH Q3D(R2)-Richtlinie ersetzt die vorherige ICH Q3D(R1)-Richtlinie.

Änderung der PDE - LIMITS - GRENZWERTE

Die Grenzwerte und Erläuterungen dazu sind im PDF der ICH detailliert beschrieben, die nachfolgenden Tabellen zeigen darüber hinaus  die Änderungen an.

Die Grenzwerte der USP<232>  sind identisch, mit Ausnahme der neuesten Änderungen bei Gold, Silber und Nickel.

Zulässige tägliche Exposition (PDE) für elementare Verunreinigungen

Änderungen der PDEs von Gold, Silber und Nickel 

ElementClassOral PDE µg/TagParenteral PDE, µg/TagInhalation PDE, µg/Tag
Cd1523
Pb1555
As115152
Hg13031
Co2A5053
V2A100101
Ni2A200206 (5)
Tl2B888
Au2B300 (100)300 (100)3 (1)
Pd2B100101
Ir2B100101
Os2B100101
Rh2B100101
Ru2B100101
Se2B15080130
Ag2B15015 (10)7
Pt2B100101
Li355025025
Sb312009020
Ba31400700300
Mo33000150010
Cu3300030030
Sn3600060060
Cr31100011003

Zulässige Konzentrationen von elementaren Verunreinigungen für Option 1

Die in dieser Tabelle aufgeführten Werte stellen zulässige Konzentrationen in Mikrogramm pro Gramm für elementare Verunreinigungen in Arzneimitteln, Wirkstoffen und Hilfsstoffen dar. Diese Konzentrationsgrenzen sollen verwendet werden, wenn Option 1 gewählt wird, um den Gehalt an elementaren Verunreinigungen in Arzneimitteln mit Tagesdosen von nicht mehr als 10 Gramm pro Tag.Veränderungen der Grenzwerte von (R1) zu (R2). In Rot markiert sind die seit R2 gültigen Werte, die in Klammer dahinter durchgestrichenen Werte sind als Referenz aus der Revision 1.Quelle: ICH übersetzt durch Suisse TP
ElementClassOral PDE µg/gParenteral PDE, µg/gInhalation PDE, µg/g
Cd10.50.20.3
Pb10.50.50.5
As11.51.50.2
Hg130.30.1
Co2A50.50.3
V2A1010.1
Ni2A2020.6 (0.5)
Tl2B0.80.80.8
Au2B30 (10)30 (10)0.3 (0.1)
Pd2B1010.1
Ir2B1010.1
Os2B1010.1
Rh2B1010.1
Ru2B1010.1
Se2B15813
Ag2B151.5 (1)0.7
Pt2B1010.1
Li355252.5
Sb312092
Ba31407030
Mo33001501
Cu3300303
Sn3600606
Cr311001100.3

Quelle: ICH übersetzt durch Suisse TP

Rechtlicher Hinweis: Die Inhalte werden in der vorliegenden Form ohne jegliche Garantie zur Verfügung gestellt. Suisse TP oder die Autoren haften in keinem Fall für Ansprüche, Schäden oder sonstige Verpflichtungen, die sich aus der Verwendung des Inhaltes ergeben.

Änderungen der Gold und Silber-Monographien

ElementClassOral PDE µg/TagParenteral PDE, µg/TagInhalation PDE, µg/Tag
Au2B322 (134)322 (134)3.2 (1.3)
Ag2B16716.7 (14)7.0

Quelle: ICH übersetzt durch Suisse TP

Grenzwerte für elementare Verunreinigungen durch den kutanen und transkutanen Weg

Dieser Abschnitt ist komplett neu in der Revision 2 dazu gekommen. 

Dieser Anhang zu ICH Q3D gilt für kutane und transkutane Arzneimittel, unabhängig davon, ob sie für eine lokale oder systemische Wirkung bestimmt sind.

Dieser Anhang gilt nicht für Arzneimittel, die für die Verabreichung über die Schleimhäute (oral, nasal, vaginal), topische ophthalmische, rektale oder subkutane und subdermale Verabreichungswege bestimmt sind.

Im Detail steht alles im Anhang 5 (ab Seite 76)

5 Tips für eine robuste ICH Q3D Analyse

Seit 2015 führen wir ICH Q3D Analysen durch. In diesen Jahren haben wir eine sehr robuste Analysemethode entwickelt. Folgende Erfahrungen waren in der Entwicklung entscheidend:

Stabilisierung von Osmium

Das Element Osmium wird in oxidierender Umgebung schnell zu leichtflüchtigem OsO4 oxidiert.
Das OsO4 kann deshalb schnell beim Probenhandling verloren gehen, was zu Minderbefunden führt.
Unsere Aufschlusslösungen für die ICH Q3D-Analytik werden standardmässig mit einem Reagenz zur Stabilisierung versetzt. Dies führt dazu, dass das schwierig zu analysierende Os in Validierungen stets eine gute Wiederfindungsrate zeigt.

Vermeidung von Kontaminationen in der Spurenanalytik der ICH Q3D-Elemente

Ein etabliertes Vorgehen zur Reinigung der Quarz-Aufschlussröhrchen sowie sämtlicher Laborutensilien verhindert Kontaminationen in der Spurenanalytik vorbeugend.

Vollständige klare Aufschlüsse

Bei der Entwicklung der Aufschlussmethode ist es wichtig die richtige Säuremischung zu finden. Säuremischung, Temperatur und Druck müssen so aufeinander abgestimmt werden, dass  eine möglichst robuste und universell einsetzbare Aufschlussmethode entsteht. Bei Aufschlusstemperaturen im Mikrowellenautoklaven von 270°C und Anwendung der speziellen Säuremischung werden in der Regel klare, stabile Aufschlüsse erreicht.

kein Verlust von flüchtigen Elementen während der Probenaufbereitung

Aufheiz- und Abkühlkurven können einen signifikanten Einfluss auf die Wiederfindung flüchtiger Elemente haben. Die sehr gute Temperatur- und Druckkontrolle bei unserem Mikrowellenautoklaven hat es uns ermöglicht ein optimiertes Aufschlussprogramm zu entwickeln.

störende Interferenzen bei der ICP-MS Analyse

Durch Anwendung einer Kollisions-/ Reaktionszelle beim ICP-MS können Interferrenzen (z.B. Chlorid) weitestgehend unterdrückt werden.

ICH Q3D Analyse von Suisse TP

Unsere erfahrenen Experten haben exzellente Kompetenzen auf dem gesamten Gebiet der Elementanalyse. Dazu gehören neben der ICP-Elementanalytik auch die dazugehörigen Aufschlusstechniken (z.B. Mikrowellendruckaufschluss) sowie die Entwicklung / Validierung / Transfers entsprechender Analysemethoden.

Dank der grossen Erfahrung haben unsere Experten eine sehr robuste Analysemethode entwickelt, die sich mittlerweile vielfach bewährt und bestätigt hat. Mit der von uns entwickelten Methode ist es möglich alle geforderten 24 Elemente im selben Messdurchgang quantitativ zu bestimmen. Auch beispielsweise Osmium, welches in oxidierender Umgebung schnell zu leichtflüchtigem OsO4 oxidiert und deshalb schnell beim Probenhandling verloren geht.

Implementierung einer Analysenstrategie - ICH Q3D

In einem ersten Schritt wird typischerweise das Verunreinigungsprofil des Produkts an mehreren Chargen / Batches durch eine Übersichtsanalyse mittels ICP-MS (meistens auch in Kombination mit ICP-OES) erstellt. In der Regel ist dafür ein semiquantitativer Screen ausreichend.
Eine Risikoanalyse wird durchgeführt, wie in der ICH Q3D Richtlinie beschrieben. Sofern die Konzentrationen der relevanten Elemente kleiner 30% des Limits sind, erfordert dies normalerweise keine weiteren Aktionen.

Andernfalls wird eine produktspezifische Methodenvalidierung gemäss cGMP zur Bestimmung der Elementverunreinigungen empfohlen. Spezifikationen werden für die relevanten Elemente festgelegt. Diese basieren normalerweise auf den Grenzwerten, welche in ICH Q3D festgelegt sind. Eine Strategie für eine produktspezifische  analytische Methode wird von uns erarbeitet und mit dem Kunden besprochen. Dabei werden die technischen Aspekte der potentiellen Analysentechniken beurteilt und mit einer möglichst einfachen und somit kostengünstigen Probenaufarbeitung  kombiniert.

Nach erfolgreicher Methodenvalidierung werden die Produkte gemäss Kundenauftrag analysiert. Alternativ kann die validierte Methode auch zum Kunden transferiert werden.

Mikrowellendruckaufschluss / ICP-MS / -OES Übersichtsanalyse
Elementkonzentration > 30% des Limits
ja nein
Festlegung der Limits keine weiteren Aktionen
Entwicklung der Validierungsstrategie
Durchführung der Methodenvalidierung
Freigabeanalysen in definierten Zyklen

Qulität ist bei uns standard

Die Qulität unseres Labors wird regelmässig sowohl von Behörden (Swissmedic, schweizerische Akkreditierungsstelle (SAS), FDA) als auch unseren Kunden geprüft und bestätigt. Somit bieten wir unsere Dienstleistungen gemäss folgenden Akkreditierungen, Zertifizierungen, Bewilligungen an: cGMP, FDA, ISO/IEC 17025, Umgang mit kontrollierten Substanzen, ISO 9001.

Referenz Standards

Wir nutzen für die ICH-Q3D Analysen, welche wir für unsere Kunden durchführen, Referenzstandards von Inorganic Ventures. Wir sind von der Qualität überzeugt und vom Preis- Leistungsverhältnis begeistert. 

Wenn Sie aus der Schweiz sind und Ihre ICH Q3D Analysen selbst vornehmen, dann finden Sie diese Standards exklusiv unter https://inorganicventures.ch/. Dort im Shop können viele Referenz Standards direkt bestellt werden, für Custom Standards gibt es dieses Formular.

Methoden die sie auch interessieren könnten

Eine Übersicht weiterer Methoden aus dem Bereich chemische Analytik finden Sie im Bereich «Chemie Pharma».Dazu zählen unter anderem auch folgende spektrometrische Methoden:

Kontaktieren Sie mich

Patrik Bachmann

Laboratory Manager Elemental Analysis

Tel: +41 52 551 11 69
Mail: analytik@suisse-tp.ch