Was ist die - ICH Q3D(R2)
ICH Q3D(R2) ist eine Qualitätsrichtlinie für die Kontrolle von elementaren Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln und legt die zulässige tägliche Exposition (PDE) für 24 elementare Verunreinigungen (EIs) für Arzneimittel fest, die auf oralem, parenteralem und inhalativem Weg verabreicht werden. Darüber hinaus enthält ICH Q3D(R2) eine Anleitung zur Ermittlung eines zulässigen Wertes für EI bei Arzneimitteln, die über andere Verabreichungswege verabreicht werden.
ICH Q3D(R2) vs USP<232> / USP<233>
Kurz gesagt ist die ICH Q3D Guideline in etwa das europäische Pendant zur amerikanischen USP<232> / <233>.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) veröffentlicht wissenschaftliche Leitlinien für Humanarzneimittel, die vom Internationalen Rat (Council) für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an die Registrierung von Humanarzneimitteln (ICH) harmonisiert sind.
Die Richtlinie publiziert von der ICH ist in diesem PDF, die Implementierungsstrategie publiziert von der EMA in diesem PDF.
Dem gegenüber steht in den USA die USP, die U.S. Pharmacopeia, also das amerikanische Arzneibuch.
Die Richtlinien zu Element-Verunreinigungen beschreibt die USP in der USP<232> sowie der USP<233>. Die Grenzwerte sind beschrieben in der USP<232> in diesem PDF, das Verfahren in der USP<233> in diesem PDF. Die wichtigsten Fragen zur USP<232> und <233> sind in diesem PDF.
Neuerungen in der ICH Q3D(R2) Richtlinie
Die aktuelle ICH Q3D(R2)-Richtlinie erreichte im September 2022 „Step 5 implemented“ und beinhaltete im wesentlichen folgende Punkte:
- Korrektur der PDEs für Gold, Silber und Nickel
- Korrektur der Gold- und Silbermonographien
- Ergänzung der Grenzwerte für elementare Verunreinigungen auf dem kutanen und transkutanen Weg.
(direkt zu den Limits runter springen)
Die ICH Q3D(R2)-Richtlinie ersetzt die vorherige ICH Q3D(R1)-Richtlinie.
Änderung der PDE - LIMITS - GRENZWERTE
Die Grenzwerte und Erläuterungen dazu sind im PDF der ICH detailliert beschrieben, die nachfolgenden Tabellen zeigen darüber hinaus die Änderungen an.
Die Grenzwerte der USP<232> sind identisch, mit Ausnahme der neuesten Änderungen bei Gold, Silber und Nickel.
Zulässige tägliche Exposition (PDE) für elementare Verunreinigungen
Änderungen der PDEs von Gold, Silber und Nickel
| Element | Class | Oral PDE µg/Tag | Parenteral PDE, µg/Tag | Inhalation PDE, µg/Tag |
| Cd | 1 | 5 | 2 | 3 |
| Pb | 1 | 5 | 5 | 5 |
| As | 1 | 15 | 15 | 2 |
| Hg | 1 | 30 | 3 | 1 |
| Co | 2A | 50 | 5 | 3 |
| V | 2A | 100 | 10 | 1 |
| Ni | 2A | 200 | 20 | 6 ( |
| Tl | 2B | 8 | 8 | 8 |
| Au | 2B | 300 ( | 300 ( | 3 ( |
| Pd | 2B | 100 | 10 | 1 |
| Ir | 2B | 100 | 10 | 1 |
| Os | 2B | 100 | 10 | 1 |
| Rh | 2B | 100 | 10 | 1 |
| Ru | 2B | 100 | 10 | 1 |
| Se | 2B | 150 | 80 | 130 |
| Ag | 2B | 150 | 15 ( | 7 |
| Pt | 2B | 100 | 10 | 1 |
| Li | 3 | 550 | 250 | 25 |
| Sb | 3 | 1200 | 90 | 20 |
| Ba | 3 | 1400 | 700 | 300 |
| Mo | 3 | 3000 | 1500 | 10 |
| Cu | 3 | 3000 | 300 | 30 |
| Sn | 3 | 6000 | 600 | 60 |
| Cr | 3 | 11000 | 1100 | 3 |
Zulässige Konzentrationen von elementaren Verunreinigungen für Option 1
| Element | Class | Oral PDE µg/g | Parenteral PDE, µg/g | Inhalation PDE, µg/g |
| Cd | 1 | 0.5 | 0.2 | 0.3 |
| Pb | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| As | 1 | 1.5 | 1.5 | 0.2 |
| Hg | 1 | 3 | 0.3 | 0.1 |
| Co | 2A | 5 | 0.5 | 0.3 |
| V | 2A | 10 | 1 | 0.1 |
| Ni | 2A | 20 | 2 | 0.6 ( |
| Tl | 2B | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| Au | 2B | 30 ( | 30 ( | 0.3 ( |
| Pd | 2B | 10 | 1 | 0.1 |
| Ir | 2B | 10 | 1 | 0.1 |
| Os | 2B | 10 | 1 | 0.1 |
| Rh | 2B | 10 | 1 | 0.1 |
| Ru | 2B | 10 | 1 | 0.1 |
| Se | 2B | 15 | 8 | 13 |
| Ag | 2B | 15 | 1.5 ( | 0.7 |
| Pt | 2B | 10 | 1 | 0.1 |
| Li | 3 | 55 | 25 | 2.5 |
| Sb | 3 | 120 | 9 | 2 |
| Ba | 3 | 140 | 70 | 30 |
| Mo | 3 | 300 | 150 | 1 |
| Cu | 3 | 300 | 30 | 3 |
| Sn | 3 | 600 | 60 | 6 |
| Cr | 3 | 1100 | 110 | 0.3 |
Quelle: ICH übersetzt durch Suisse TP
Rechtlicher Hinweis: Die Inhalte werden in der vorliegenden Form ohne jegliche Garantie zur Verfügung gestellt. Suisse TP oder die Autoren haften in keinem Fall für Ansprüche, Schäden oder sonstige Verpflichtungen, die sich aus der Verwendung des Inhaltes ergeben.
Änderungen der Gold und Silber-Monographien
| Element | Class | Oral PDE µg/Tag | Parenteral PDE, µg/Tag | Inhalation PDE, µg/Tag |
| Au | 2B | 322 ( | 322 ( | 3.2 ( |
| Ag | 2B | 167 | 16.7 ( | 7.0 |
Quelle: ICH übersetzt durch Suisse TP
Grenzwerte für elementare Verunreinigungen durch den kutanen und transkutanen Weg
Dieser Abschnitt ist komplett neu in der Revision 2 dazu gekommen.
Dieser Anhang zu ICH Q3D gilt für kutane und transkutane Arzneimittel, unabhängig davon, ob sie für eine lokale oder systemische Wirkung bestimmt sind.
Dieser Anhang gilt nicht für Arzneimittel, die für die Verabreichung über die Schleimhäute (oral, nasal, vaginal), topische ophthalmische, rektale oder subkutane und subdermale Verabreichungswege bestimmt sind.
Im Detail steht alles im Anhang 5 (ab Seite 76)
5 Tips für eine robuste ICH Q3D Analyse
Seit 2015 führen wir ICH Q3D Analysen durch. In diesen Jahren haben wir eine sehr robuste Analysemethode entwickelt. Folgende Erfahrungen waren in der Entwicklung entscheidend:
Stabilisierung von Osmium
Das Element Osmium wird in oxidierender Umgebung schnell zu leichtflüchtigem OsO4 oxidiert.
Das OsO4 kann deshalb schnell beim Probenhandling verloren gehen, was zu Minderbefunden führt.
Unsere Aufschlusslösungen für die ICH Q3D-Analytik werden standardmässig mit einem Reagenz zur Stabilisierung versetzt. Dies führt dazu, dass das schwierig zu analysierende Os in Validierungen stets eine gute Wiederfindungsrate zeigt.
Vermeidung von Kontaminationen in der Spurenanalytik der ICH Q3D-Elemente
Ein etabliertes Vorgehen zur Reinigung der Quarz-Aufschlussröhrchen sowie sämtlicher Laborutensilien verhindert Kontaminationen in der Spurenanalytik vorbeugend.
Vollständige klare Aufschlüsse
Bei der Entwicklung der Aufschlussmethode ist es wichtig die richtige Säuremischung zu finden. Säuremischung, Temperatur und Druck müssen so aufeinander abgestimmt werden, dass eine möglichst robuste und universell einsetzbare Aufschlussmethode entsteht. Bei Aufschlusstemperaturen im Mikrowellenautoklaven von 270°C und Anwendung der speziellen Säuremischung werden in der Regel klare, stabile Aufschlüsse erreicht.
kein Verlust von flüchtigen Elementen während der Probenaufbereitung
Aufheiz- und Abkühlkurven können einen signifikanten Einfluss auf die Wiederfindung flüchtiger Elemente haben. Die sehr gute Temperatur- und Druckkontrolle bei unserem Mikrowellenautoklaven hat es uns ermöglicht ein optimiertes Aufschlussprogramm zu entwickeln.
störende Interferenzen bei der ICP-MS Analyse
Durch Anwendung einer Kollisions-/ Reaktionszelle beim ICP-MS können Interferrenzen (z.B. Chlorid) weitestgehend unterdrückt werden.
ICH Q3D Analyse von Suisse TP
Unsere erfahrenen Experten haben exzellente Kompetenzen auf dem gesamten Gebiet der Elementanalyse. Dazu gehören neben der ICP-Elementanalytik auch die dazugehörigen Aufschlusstechniken (z.B. Mikrowellendruckaufschluss) sowie die Entwicklung / Validierung / Transfers entsprechender Analysemethoden.
Dank der grossen Erfahrung haben unsere Experten eine sehr robuste Analysemethode entwickelt, die sich mittlerweile vielfach bewährt und bestätigt hat. Mit der von uns entwickelten Methode ist es möglich alle geforderten 24 Elemente im selben Messdurchgang quantitativ zu bestimmen. Auch beispielsweise Osmium, welches in oxidierender Umgebung schnell zu leichtflüchtigem OsO4 oxidiert und deshalb schnell beim Probenhandling verloren geht.
Implementierung einer Analysenstrategie - ICH Q3D
In einem ersten Schritt wird typischerweise das Verunreinigungsprofil des Produkts an mehreren Chargen / Batches durch eine Übersichtsanalyse mittels ICP-MS (meistens auch in Kombination mit ICP-OES) erstellt. In der Regel ist dafür ein semiquantitativer Screen ausreichend.
Eine Risikoanalyse wird durchgeführt, wie in der ICH Q3D Richtlinie beschrieben. Sofern die Konzentrationen der relevanten Elemente kleiner 30% des Limits sind, erfordert dies normalerweise keine weiteren Aktionen.
Andernfalls wird eine produktspezifische Methodenvalidierung gemäss cGMP zur Bestimmung der Elementverunreinigungen empfohlen. Spezifikationen werden für die relevanten Elemente festgelegt. Diese basieren normalerweise auf den Grenzwerten, welche in ICH Q3D festgelegt sind. Eine Strategie für eine produktspezifische analytische Methode wird von uns erarbeitet und mit dem Kunden besprochen. Dabei werden die technischen Aspekte der potentiellen Analysentechniken beurteilt und mit einer möglichst einfachen und somit kostengünstigen Probenaufarbeitung kombiniert.
Nach erfolgreicher Methodenvalidierung werden die Produkte gemäss Kundenauftrag analysiert. Alternativ kann die validierte Methode auch zum Kunden transferiert werden.
| Mikrowellendruckaufschluss / ICP-MS / -OES Übersichtsanalyse | |
| Elementkonzentration > 30% des Limits | |
| ja | nein |
| Festlegung der Limits | keine weiteren Aktionen |
| Entwicklung der Validierungsstrategie | |
| Durchführung der Methodenvalidierung | |
| Freigabeanalysen in definierten Zyklen | |
Qulität ist bei uns standard
Die Qulität unseres Labors wird regelmässig sowohl von Behörden (Swissmedic, schweizerische Akkreditierungsstelle (SAS), FDA) als auch unseren Kunden geprüft und bestätigt. Somit bieten wir unsere Dienstleistungen gemäss folgenden Akkreditierungen, Zertifizierungen, Bewilligungen an: cGMP, FDA, ISO/IEC 17025, Umgang mit kontrollierten Substanzen, ISO 9001.
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Referenz Standards
Wir nutzen für die ICH-Q3D Analysen, welche wir für unsere Kunden durchführen, Referenzstandards von Inorganic Ventures. Wir sind von der Qualität überzeugt und vom Preis- Leistungsverhältnis begeistert.
Wenn Sie aus der Schweiz sind und Ihre ICH Q3D Analysen selbst vornehmen, dann finden Sie diese Standards exklusiv unter https://inorganicventures.ch/. Dort im Shop können viele Referenz Standards direkt bestellt werden, für Custom Standards gibt es dieses Formular.
